慢性腎臟病合併高血壓的藥物治療－天空

前言

美國國家心臟、肺及血液機構主導的高血壓預防、偵測、評估及治療委員會於2003年 5月再度對聯合委員會第六次報告的高血壓準則（簡稱JNC 6）作出修定，發表了第七次的高血壓的預防、偵測、評估及治療的報告（The sventh report of the Joint National Committe on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure）(簡稱JNC7)。這次的修定對高血壓的定義和治療有少許的改變。

最大的特點是把JNC 6的正常血壓＜130/＜85mmHg及正常偏高血壓 130－139/85－89mmHg併為前高血壓期(prehypertension) 。其目的是認為這些前高血壓期的患者未來極可能會變成真正的高血壓患者。JNC 6的理想血壓＜120/＜80mmHg在JNC7改稱為正常血壓；在JNC 6第二級和第三級高血壓在JNC7合併為第二級高血壓≧160/100mmHg。

當收縮壓及舒張壓不在同級時，則以較高級者為準。同時合併收縮壓≧140mmHg，舒張壓≧90mmHg稱之為收縮性舒張性高血壓(systolic-diastolic hypertension，SDH)；當舒張壓≧90mmHg，而收縮壓正常稱為弧立性舒張性高血壓（isolated diastolic hypertension，IDH）；當收縮壓≧140mmHg，舒張壓＜90mmHg稱為孤立性收縮性高血壓（isolated systoliclic hypertension，ISH）。

腎臟由於長期的發炎（例如感染、免疫複合體傷害、炎症反應），慢性疾病（例如糖尿病、高血壓）的影響，或因尿路阻塞遭受破壞，導致其結構或功能產生永久性病變致無法恢復正常，稱為慢性腎臟病。腎臟功能的惡化，除了會讓患者演變為尿毒症而需長期透析治療外，更極易發生心血管疾病與造成死亡。高血壓的病人若不當用藥，約有20%病患會轉變為腎動脈硬化，血流受阻，造成腎功能衰退。依衛生署國民健康局的調查，約有150萬人罹患3~5期慢性腎臟病。目前在台灣有90%的慢性腎臟病患者不知道自己罹患腎臟病，不知尋求適當的醫療途徑，也不會改變生活形態和飲食。

高血壓治療的第一線藥物

血管收縮素轉化酵素抑制劑(angiotensionⅡconverting enzyme inhibitor，ACEI)、鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blocker, CCB)、交感神經乙型受體阻斷劑（β blocker）及利尿劑(diuretics) 四大類，已被全球醫藥界公認為高血壓治療的第一線藥物。茲簡述其藥理作用機轉如下：

一，血管收縮素轉化酵素抑制劑(angiotensionⅡconverting enzyme inhibitor，ACEI)

在早期血壓調控機制方面的研究發現，肝臟中所製造的蛋白質血管收縮素原(angiotensinogen)，每個約400個胺基酸所構成，可被蛋白質分解酵素－腎素(renin)水解成一個含10個胺基酸的胜肽血管收縮素Ⅰ(angiotensinⅠ，AⅠ)。血管收縮素Ⅰ靠碳端(C terminal)的兩個胺基酸(組胺酸histidine及白胺酸 leucine)又會被另一個蛋白質水解酵素血管收縮素轉化酵素（angiotension converting enzyme，ACE)水解後產生一個含8個胺基酸的胜肽血管收縮素Ⅱ(angiotensinⅡ，AⅡ)。血管收縮素Ⅱ會造成血管壁收縮而引起血壓升高，因此血管收縮素轉化酵素被認為可運用於控制高血壓藥物設計的一個非常重要的蛋白質。由蛋白質化學的研究發現血管收縮素轉化酵素中含有鋅離子，且可水解蛋白質中靠碳端的兩個胺基酸，這些特性和另已知三度空間結構的蛋白質水解酵素carboxypeptidase A的作用十分類似，因此由Ondetti等人便根據carboxypeptidase A的三度空間結構及其作用機轉推論血管收縮素Ⅰ與血管收縮素轉化酵素的作用，將鋅離子作用碳醯基旁胜肽鍵中的N-H修飾成次甲基（methylene），可抑制血管收縮素轉化酵素的水解作用。此推論經由之後的藥物活性研究加以證實，他們將胜肽中和疏水部位作用的胺基酸支鏈加以進一步修飾，並加入更易與鋅離子作用的功能基而發展出降壓新藥captopril，創新作用機轉之血管收縮素轉化酵素抑制劑(angiotension converting enzyme inhibitor，ACEI)降血壓藥物於是產生。

前已述及，在4類降血壓藥物中，又以ACEI對高血壓相關之諸多症狀所能涵蓋之治療範圍最廣。現代對降壓藥的選擇還有一個重要考量，就是生活品質，ACEI之使用，副作用小、無嗜睡、抑鬱等現象，亦無明顯生化、新陳代謝之異常影響，如脂質、葡萄糖、尿酸、肝腎功能皆無明顯變化，生活品質考量如生活滿意感、工作適應力、認知辨識力各方面皆有較佳表現。綜合ACEI使用20餘年來的經驗，除了已經廣泛證實的充血性心衰竭、心肌梗塞後之心臟保護作用，特別是ACEI可以選擇性的擴張腎小球的出球小動脈（efferent arteriole）、降低腎小球內壓（intraglomerular hydrostatic pressure）而改善蛋白尿及腎功能不全症。血管收縮素Ⅱ會造成血管壁的收縮而引起血壓升高之外，同時具有促進血管增生作用(neovascularisatin)，而血管增生作用又在癌症的發生中扮演重要角色。ACEI同時也具有抑制血管增生作用的效果，被認為可以預防癌症的發生，因此，有上述多種優點而受到醫藥界的重視。

ACEI藉由對ACE的抑制，來阻斷angiotensin I轉化成angiotensinⅡ，以達成血壓控制、器官保護等目的。但人體內angiotensinⅡ產生的途徑，並非只有ACE pathway, 它也可藉由凝酪(chymase)等途徑，來產生angiotensinⅡ。所以，即使在ACEI存在的情祝下，angiotensinⅡ的生成仍可持續，甚至回到正常血中濃度，此即所謂的 “ACE escape phenomenon”。而在腎臟的angiotensinⅡ，即約有40%是經由此ACE-independent alternate pathway產生，因此研發了血管收縮素Ⅱ受體抑制劑的產生(angiotensinⅡreceptor blocker，ARB)。ARB的作用是直接作用在angiotensinⅡ的受體上，理論上它比ACEI更能完全地阻斷腎素－血管收縮素系統(renin-angiotensin-aldosterone system, RAS)的作用。angiotensinⅡ受體，近來又被細分為AT1及 AT2 recptor。angiotensinⅡ所產生的一些血管收縮發炎反應（pro-inflammatory reaction），皆是經由AT1 recptor引發。反之，AT2 recptor的作用則為血管擴張，抑制發炎，減少增生等有益的反應。至目前為止的研究，ARB大多針對AT1有作用，故在ARB治療中，反而能增加AT2 recptor的活化，達到有益器官的反應。

由於ACEI和ARB不同的作用機轉，有人結合兩種藥物的使用，以求達到最大的療效。對type 2糖尿病具微蛋白尿的病人，CALM study顯示合併lisinopril(20mg/day)(ACEI)和 candesartan(16mg/day)(ARB) ，比單一藥物的使用，更能有效地降低微蛋白尿（合併使用降低50%），而單 lisinopril和 candesartan則各降低39% 和24%。在IgA nephropathy的研究，合併losartan(ARB) 和enalapril(ACEI)可更有效的降低蛋白尿。在慢性腎臟病中，合併valsartan(ARB)和enazeptil(ACEI)也比單ARB更有效降低蛋白尿。

ACEI和ARB的主要副作用有低血壓、急性腎衰竭、乾咳、較少見的血管性水腫（angioedema）和白血球降低。所以在開始使用或調高劑量初期，我們都應頻繁地監測血壓、血鉀或腎功能。在乾咳方面主要是因ACEI提高了血中bradykinin濃度所造成的影響，在這方面，華人似乎有較高的比例會有乾咳的現象，但只要停藥，大多可以緩解。

二，鈣離子通道阻斷劑(calcium channel blocker, CCB)

自從1882年 Dr.Ringer發現肌肉收縮與體外鈣離子濃度有關開始，科學家便想研究如何以減少鈣進入細胞，以減少肌肉收縮。1962年 Dr.Albrecht Fleckenstein研究發展出第一個鈣離子阻斷劑verapamil，此後，陸續有許多的化學分子被篩選鈣離子阻斷劑，如1971年的 nifedipine，1973年的diltiazem，1982年的 verapamil正式獲得許可應用於冠狀動脈擴張。而nifedipine，diltiazem也陸續廣泛的應用在治療高血壓和心絞痛。鈣離子阻斷劑大致可分為dihydropyridine calcium channel blocker、 benzothiazepines及 phenylalkylamines。 Nifedipine 、diltiazem 、verapamil目前仍是處方常用藥，經由劑型的改良，發展出長效製劑以克服有效時間短和明顯的副作用，如心肌抑制作用、心跳加速、頭痛、臉部潮紅、足部水腫、昏睡、便祕等缺點。由nifedipine的結構衍生出的鈣離子阻斷劑，如felodipine、 nimodipine等則是著重在加強心血管選擇性，減少心機抑制作用。但仍存在有效時間短和作用太快而易導致副作用的缺點。lercanidipine是屬於第三代dihydropyridine類的鈣離子阻斷劑，由於化學結構上帶有巨大的bis-phenylalkylamine側鏈，使得lercanidipine比amlodipine、 nifedipine、nimodipine脂溶性更強，能夠快速地離開血中蛋白而溶入血管平滑肌的細胞膜中，藉著緩慢作用在細胞膜的L型鈣離子通道，讓細胞鈣離子無法進入細胞內。

三，利尿劑(diuretics)

利尿劑為最早普遍被使用來治療高血壓的藥物之一。直到1980年代，由於其副作用過份強調，加上其他新藥的出現，使用量才開始下降，但在1997年出爐的JNC 6的報告裡面，利尿劑仍然被列為第一線治療高血壓的用藥，原因是利尿劑曾有多項大型、長期的高血壓治療實驗，證明它確實能減少心血管疾病的罹患率與死亡率。利尿劑再重新被重視，與幾項相關重要發現有關：

1)使用小劑量利尿劑於老年人，可以同樣得到好處，且副作用較少。

2)研究發現，當利尿劑與其他種類高血壓藥物治療時，其降壓效果要比其他種類藥物合併使用，還來得有效。

3)利尿劑的副作用並沒有想像中的嚴重，例如血糖上升副作用，美國糖尿病學會也認定小劑量利尿劑對糖尿病高血壓的病人，是安全用藥；最令人詬病的是，血鉀流失而造成心律不整，現已被認為只有少數人發生。

4)利尿劑能有效地減少心肌肥厚。

利尿劑從其作用的位置分為四大類：1)近端腎小管利尿劑，如acetazolamide、mannitol、theophylline等，2)亨利氏環利尿劑，如furosemide、bumetanide，3)遠端腎小管利尿劑，如hydrochlorothiazide、metolazone等，4)集尿小管利尿劑如amiloride、spirnolactone等。其中以亨利氏環利尿劑的作用最強。

四，乙型阻斷劑（β blocker）

乙型阻斷劑可抑制交感神經，減少腎上腺素釋出，藉此減少心搏出以降血壓。常用藥物有inderal（propranolol）等口服製劑。要從小量開始使用。可單獨使用，亦可與利尿劑、鈣離子阻斷劑及甲型阻斷劑並用，中國人比較敏感易發生徐脈，遇徐脈時必須慢慢減量，不可忽然停藥，以免因病人有潛在之冠狀動脈疾病，而導致急性心肌梗塞。

慢性腎臟病在台灣的發生率

慢性腎臟病（包括腎炎、腎徵候群、腎變性病）是目前台灣十大死因的第八位，死亡率由民國79 年的11.39%逐年上升至93年的 20.7%。台灣每年約有6,000名病患需進行透析治療，目前共計有四萬多名透析病患，其盛行率佔0.15%(每百萬人口約1.500人)，在世界的排名上僅次於日本，位居第二位。在全民健保預算方面，健保每年花費大約250億新台幣在透析治療的部份，約佔健保總預算的7.21%，為健保單一給付金額最高的疾病。再加上每年照顧透析病患的間接花費，慢性腎臟病對國家經濟可說是一大負擔。

國健局表示，過去腎臟病大多因為慢性腎小球炎、尿路感染或遺傳性多囊腎等引起。但根據去年腎臟醫學會管控國內1萬多名慢性腎臟病的第一名及第三名分別由糖尿病及高血壓

治療

高血壓的治療主要是把血壓降下來，但是如果有腎臟功能障礙，須先瞭解腎小球的毛細血管之壓力，然後再進行治療。從許多動物實驗及臨床觀察顯示，如果腎小球的毛細血管壓升高，即所謂腎小球高血壓，且長時間持續，會發生腎小球硬化。也就是腎小球的毛細血管壓的升高會導致腎小球硬化，同時也是造成腎臟功能障礙的因子。腎小球的毛細血管壓受到進入腎小球入球小動脈，以及從腎小球出球小動脈的血管阻抗的平衡有關。從腎小球出球小動脈受到腎素、血管緊張素(renin angiotensin)系的影響，尤其是angiotensinⅡ的影響，為一種強力的血管收縮物質使腎小球出球毛細血管收縮。因此使用抑制angiotensinⅡ的ACEI，或angiotensinⅡ接受體的拮抗藥ARB，可以擴張腎臟出球小動脈，使腎小球毛細血管壓降下來。

因此，有腎臟功能障礙合併高血壓的治療，首先採用ACEI，或ARB使其降壓，如果沒有辦法完全降壓，第二步加上鈣拮抗劑。如果還不能把血壓降下來，第三步那就得追加利尿劑，務必要把血壓降為正常。

通常高血壓的定義是140/90mmHg以上為高血壓，但如果有腎臟功能障礙，須要降得低一點，按日本的治療指南，應降到130/80mmHg的程度。

同時合併有糖尿病時，即有糖尿病性腎病，由於會造成腎小球毛細血管壓升高，導致腎臟功能障礙惡化，因此初期應使用ACEI或ARB為中心的降壓藥治療。而且糖尿病性腎病通常會出現蛋白尿，因此要減少蛋白尿，這時須降低腎小球的內壓，以便降低尿蛋白的排出。這種治療仍然要使用以ACEI或ARB為中心的降壓藥。

另一種腎臟功能障礙，為IgA腎病，這是日本人罹患較多的腎病，是一種慢性腎小球腎炎。從前日本認為預後並不是很差的疾病，將來轉變為腎臟衰竭的病人，約有20~30%。但是最近幾十年的追蹤觀察結果顯示，隨著年齡的增加轉變為腎臟衰竭病人，約有30~40%之高。除了IgA腎病，可能還會合併有腎硬化或糖尿病性腎病，因此並不是像從前把IgA腎病認為很單純的疾病，很有可能轉變為腎臟衰竭，因此處理此類病人，應嚴格控制血壓，把血壓降到130/80mmHg，首先採用ACEI或ARB使其降壓，如果沒有辦法完全降壓，還要合併鈣拮抗劑，確實把血壓降下來。如果還不能把血壓降下來，那就得追加利尿劑，務必要把血壓降為正常。

關於腎硬化病，最近日本已進入高齡化社會，對於罹患高血壓的老年人，年齡越大，多少會引起腎硬化病。對腎硬化病的病人要注意的是，血管的硬化不僅在腎臟，在循環系統的器官，如心臟的冠狀動脈，大腦的動脈以及全身的動脈都發生血管硬化，因此要預防腎臟的血管以外的血管，即大腦、心臟的血管硬化都要注意。腎硬化病人，通常不會有太多的尿蛋白排出，因此，重要的是使用鈣拮抗劑降低血壓。為了降低毛細血管壓，可以防止腎臟功能障礙的進行，因此宜合併使用ACEI或ARB。至於老年人與年青人的降壓方法略為不同。因為老年人在各種器官的自動調節機能的幅度比較狹小，而且自主神經機能較低，導致接受體反射較低，如果很快把血壓降下來，則心臟或腎臟的血流量減少，將造成頭暈等的站立性低血壓。老年人降血壓的方法須較年青人還要緩慢地把血壓降下來，因此老年人的降血壓應花數個月甚至半年的時間始降為正常。所以不能一口氣降到130/80mmHg，如果是顯著的高血壓病人，首先設定將收縮壓降到150mmHg，如能達到這個目標，下一步再訂140mmHg的降壓目標，達到後再下一步訂130 mmHg的降壓目標，即治療的方法如同階梯式，一步一步地緩慢治療。至致於年青人的藥物治療，把重點放在ACEI或ARB。不過在治療時要注意的是，當血清肌酸酐本來就很高，使用ACEI或ARB有時會使得血清肌酸酐更高，也就是急性的腎臟功能障礙惡化；或造成血清鈣升高，轉變為高鈣血症等的副作用。本來在日本認為，血清肌酸酐在3mg/dl的程度，建議使用ACEI或ARB，超過這個數值使用會有危險。但是中國大陸對於肌酸酐在4~5mg/dl有腎臟衰竭的患者，使用ACEI，獲得很好的治療效果。因此，即使肌酸酐在4~5mg/dl的患者，仍然可以積極使用ACEI或ARB，但要小心高鈣血症及急速的肌酸酐升高。因此投予ACEI或ARB，1~2週後，應檢查血清鈣或肌酸酐，如果有顯著的高鈣血症，或肌酸酐升高30%以上，或1mg/dl以上，這時要考慮停止用藥，或減少劑量繼續治療。